Применение ноопепта у больных с легкими когнитивными нарушениями посттравматического генеза

Патогенез

Патогенез развития посттравматических когнитивных расстройств весьма сложен и многогранен. В качестве основных факторов, способных привести к формированию когнитивного дефицита в остром периоде, рассматриваются как непосредственное механическое повреждение тканей головного мозга, так и опосредованное действие определенных патофизиологических процессов, возникающих при ЧМТ, таких как отек-набухание головного мозга, нарушение ликворо-, гемодинамики и др. В то же время известно, что в части случаев расстройства интеллектуально-мнестических функций сохраняются длительное время или носят стойкий характер. У других больных они появляются в отдаленном периоде травмы и имеют отчетливую тенденцию к прогрессированию. Механизм возникновения таких нарушений остается не изученным в необходимой мере. Полученные данные свидетельствуют о том, что воздействующие на нервную клетку в остром периоде патологические факторы способствуют возникновению каскада биохимических сдвигов в нейронах, приводящих к развитию в них дистрофических процессов и снижению эффективности синаптической передачи.

В конечном итоге происходит нарушение процессов распространения информации в нейрональных сетях, что рассматривается в качестве одного из основных аспектов формирования когнитивных нарушений. Ряд исследователей отмечают определенную схожесть патогенетических механизмов развития когнитивных нарушений при ЧМТ и сосудистых поражениях головного мозга. Кроме того, показана возможная роль травмы мозга как пускового фактора нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера. В настоящее время рассматривается несколько патофизиологичесчких процессов, играющих значительную роль в формировании посттравматических когнитивных расстройств.

Одним из таких процессов является развитие «глутаматной эксайтотоксичности». В физиологических условиях глутамат выступает в качестве одного из важнейших возбуждающих медиаторов центральной нервной системы, участвуя в осуществлении процессов нейрональной пластичности и интегративных функций головного мозга. Значительное количество глутаматергических рецепторов наблюдается в коре головного мозга и гиппокампе. В то же время при патологии наблюдается избыточный выброс глутамата, который в данных условиях оказывает токсическое воздействие на нейрональные структуры, что способствует активации реакций глутамат-кальциевого каскада, приводящих к неконтролируемому повышению концентрации внутриклеточного кальция, оказывающего отрицательное воздействие на энергообеспечение клетки. Показано, что в условиях ишемии в тканях происходит значительное повышение уровня образования свободных радикалов, чему также способствует избыточное внутриклеточное накопление кальция.

Головной мозг весьма чувствителен к действию свободных радикалов. В условиях преобладания оксидантных систем над антиоксидантными происходит формирование так называемого оксидантного стресса. При этом состоянии активируется гидролиз фосфолипаз и происходит деградация клеточных мембран, в том числе митохондриальных. Устранение возникающих нарушений является необходимым условием для успешного ведения пациентов с посттравматическими когнитивными нарушениями. С этих позиций является целесообразным назначение такого препарата, как ноопепт, обладающего подобными свойствами. Ноопепт — этиловый эфир N-фенил-ацетил-L-пролилглицина — новый отечественный оригинальный дипептид, созданный в НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. По полученным в ходе экспериментальных исследований данным ноопепт обладает ноотропными и нейропротективными свойствами. Препарат по своим структурно-конформационным характеристикам сходен с пирацетамом и вазопрессином. Разработка данного препарата проводилась в рамках существующего представления о том, что некоторые регуляторные пептиды оказывают существенное влияние на механизмы формирования памяти и обучения.

В основе объяснения действия ноопепта лежит гипотеза о том, что базовый препарат этой группы пирацетам является аналогом пептидного лиганда к специфическим ноотропным рецепторам, сходным по своим характеристикам с метаболитами вазопрессина. Ноопепт выгодно отличается от вазопрессина тем, что способен проявлять активность при системном, в том числе и пероральном приеме. В ходе проведенных исследований была показана высокая биодоступность препарата для тканей головного мозга, а также его низкая токсичность. Изучение в эксперименте на лабораторных животных позволило установить, что использование дозировок препарата, от 2 до 20 раз превышающих ноотропные, не вызывает повреждения внутренних органов, не оказывает значимых нарушений гематологических и биохимических показателей. При проведении целого ряда клинических исследований также показана высокая безопасность препарата и его хорошая переносимость. В ходе проведенных исследований было установлено, что ноопепт обладает комплексным механизмом действия.

Во-первых, он оказывает ноотропный эффект, связанный с тем, что одним из активных метаболитов ноопепта является циклопролилглицин, который по своей структуре аналогичен эндогенному циклическому дипептиду, обладающему антиамнестической активностью.

Во-вторых, ноопепт способен повышать устойчивость мозговой ткани к повреждающим воздействиям, таким как травма, гипоксическое, электросудорожное и токсическое поражение, что и характеризует нейропротективное действие данного препарата. В-третьих, показана возможность ноопепта предотвращать в условиях действия токсических концентраций глутамата и активных форм кислорода гибель нейронов в культуре ткани коры головного мозга и мозжечка. Кроме того, в эксперименте выявлена способность ноопепта уменьшать токсическое действие b-амилоида, усиливать выработку антиамилоидных антител, модулировать работу холинергических рецепторов, а также стимулировать экспрессию нейротрофических факторов (BDNF и NGF) в коре головного мозга и гиппокампе.

Актуальность проблемы посттравматических когнитивных нарушений, обоснованность применения ноопепта с учетом наличия точек приложения на нейрохимическом уровне при последствиях ЧМТ, а также предварительная, в том числе, и экспериментально-клиническая эффективность препарата послужили причиной настоящего исследования.

Цель

Целью исследования была оценка эффективности, а также безопасности применения препарата ноопепт у пациентов с легкими посттравматическими когнитивными нарушениями. Исследование проводилось по специально разработанному протоколу и соответствовало всем требованиям надлежащей клинической практики (GCP), принятым в Российской Федерации. В исследование включались пациенты, соответствовавшие критериям включения, после обязательного подписания информированного согласия.

В исследовании принимали участие 30 пациентов в возрасте 19–66 лет (средний возраст 33±10,3 года), перенесшие ЧМТ (сотрясение или ушиб головного мозга легкой степени) не менее 6 мес назад и имеющие связанные с этим состоянием нарушения интеллектуально-мнестических функций, соответствующих критериям синдрома умеренных когнитивных нарушений. Все больные соответствовали критериям синдрома умеренных когнитивных нарушений, а их когнитивные нарушения исходно оценивались в 25 или более баллов по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE).

Критериями исключения из исследования были: наличие сопутствующих тяжелых или нестабильных соматических заболеваний, которые угрожают жизни больного, наличие клинически значимых других (кроме синдрома умеренных когнитивных нарушений при последствиях ЧМТ) неврологических или психических нарушений, наличие грубого двигательного или сенсорного дефекта или других нарушений, которые затрудняли бы проведение нейропсихологического исследования или других исследований, предусмотренных протоколом, наличие в анамнезе инсульта или дисциркуляторной энцефалопатии III стадии, одновременное проведение терапии другими вазоактивными, метаболическими или психотропными препаратами, обладающими доказанным когнитивно-стимулирующим эффектом, непереносимость исследуемого препарата, период беременности и лактации.

Материалы и методы

При выполнении работы для объективизации полученных данных были применены следующие методы:

1) оценка неврологического статуса;
2) краткая шкала оценки психического статуса — MMSE;
3) шкалы Гамильтона для оценки депрессии;
4) батарея тестов на лобную дисфункцию — Frontal Assessment Battery (FAB);
5) тест рисования часов;
6) тест 10 слов;
7) проба Шульте;
8) рейтинговая шкала общего клинического впечатления об изменении — Clinician’s Interview Based Impression of Change Plus (CIBIC Plus);
9) нейровизуализационные методы: компьютерная или магнитно-резонансная томография.

Оценка по шкале общего клинического впечатления предусматривала оценку состояния пациента до терапии и оценку выраженности изменений на фоне лечения. Лечащий врач до начала терапии выносил оценку состояния пациента на основании анализа расстройств по 7-балльной шкале, оценивая при этом клиническую картину заболевания, наблюдение за пациентом, состояние ментальной сферы больного, поведение, состояние социально-бытовых функций.

В начале исследования проводился скрининговый визит, на котором определялось соответствие пациента критериям включения. Затем в случае соответствия пациента протоколу проводилось подписание информированного согласия. На этом визите также оценивались результаты электрокардиограммы, лабораторных и нейровизуализационных методов исследования. После этого оценивался неврологический статус, выполнялось базовое нейропсихологическое тестирование с целью определения исходного уровня состояния когнитивных функций.

Начиная со следующего за скрининговым визитом дня, пациенты получали ноопепт по 10 мг 2 раза в день в течение 60 дней. В дальнейшем оценка эффективности терапии осуществлялась на 30 и 60-й дни лечения. План проводимых мероприятий представлен в таблице.

В нашем исследовании средний срок после перенесенной травмы составил 7±3,8 года. Все 30 пациентов, вошедших в исследование, исходно имели легкие нарушения по шкале общего клинического впечатления об изменении (CIBIC Plus). Во время скринингового визита все обследованные больные предъявляли жалобы на снижение памяти, концентрации внимания, снижение эффективности выполнения мероприятий повседневной деятельности, общую слабость, повышенную утомляемость. Кроме того, часть больных предъявляли другие жалобы: на головную боль (43,3%), трудности с планированием различных мероприятий (40%), расстройство сна (26,7%), неустойчивость настроения (23,3%). В ходе неврологического обследования грубых нарушений выявлено не было. У 53,3% пациентов наблюдалась рассеянная симптоматика в виде изолированных микросимптомов, у 13,3% — легкие координаторные нарушения. У такого же количества наблюдаемых были выявлены двусторонние патологические кистевые рефлексы (Россолимо, Вартенберга). У всех пациентов наблюдались признаки астенического синдрома. У 53,3% наблюдались признаки вегетативно-сосудистой неустойчивости.

Результат

Проведенное в динамике исследование когнитивных функций больных показало, что по результатам шкале MMSE достоверные различия с исходным уровнем были показаны через 30 дней после начала лечения. В частности, до начала приема препарата средний балл составил 26,5±0,94; через 1 мес от начала терапии — 27,6±0,99 балла (р<0,01). В то же время через 60 дней от начала терапии средний балл по данной шкале составил 27,7±1,09, что характеризовало отсутствие дальнейшего достоверного улучшения (p>0,05) и отображало лишь некоторую тенденцию к уменьшению когнитивных расстройств. Динамика нейропсихологических показателей по шкале MMSE представлена на рис. 1.

Рисунок 1

Интересным оказался тот факт, что в структуре шкалы MMSE наиболее значимое улучшение показателей было получено по субшкале «внимание», характеризующей в определенной мере состояние нейродинамических процессов, страдающих при ЧМТ (p<0,01), а также по субшкале «память» (р<0,05). По шкале батареи тестов для оценки лобной дисфункции FAB достоверных различий за период наблюдения в динамике получено не было (на исходном визите — 15,9±0,78 балла, через 60 дней — 16,8±0,87, p=0,27). Выполнение теста рисования часов с 10-балльной оценкой на исходном визите, как правило, оценивалось в 9–10 баллов и на фоне проведенной терапии существенных изменений не претерпело. Безусловный интерес представляют данные, полученные на основании оценки результатов пробы Шульте, выполнявшейся на всех 3 визитах. Комплексная оценочная проба с применением 5 последовательно предъявляемых пациенту таблиц наиболее полно позволяет охарактеризовать такие нейродинамические изменения, как ухудшение концентрации внимания, повышенную истощаемость психических процессов и неустойчивость внимания. Указанные изменения в определенной степени были свойственны большинству пациентов на скрининговом визите. Среднее время выполнения теста для каждого из пяти предъявлений на первом визите составило 45,5±6,24 с. Через 2 мес после начала терапии время уменьшилось до 40,2±5,20 с, что характеризовало существенное улучшение концентрации внимания (р<0,05). Динамика времени выполнения пробы Шульте представлена на рис. 2.

Рисунок 2

Как видно из графика на рис. 2, наиболее существенное уменьшение времени, потраченного на выполнение проб, было показано пациентами уже через 30 дней после начала терапии. Отчетливая положительная динамика также сохранялась на протяжении 2-го месяца приема препарата и характеризовалась еще более выраженным уменьшением времени выполнения теста с менее значительной стабилизацией улучшения, чем по шкале MMSE.

Оценка по шкале общего клинического впечатления предусматривала оценку состояния пациента до терапии и оценку выраженности изменений на фоне лечения. Лечащий врач до начала терапии выносил оценку состояния пациента на основании анализа расстройств по 7-балльной шкале, оценивая при этом клиническую картину заболевания, наблюдение за пациентом, состояние ментальной сферы больного, поведение, состояние социально-бытовых функций.

В начале исследования проводился скрининговый визит, на котором определялось соответствие пациента критериям включения. Затем в случае соответствия пациента протоколу проводилось подписание информированного согласия. На этом визите также оценивались результаты электрокардиограммы, лабораторных и нейровизуализационных методов исследования. После этого оценивался неврологический статус, выполнялось базовое нейропсихологическое тестирование с целью определения исходного уровня состояния когнитивных функций.

Начиная со следующего за скрининговым визитом дня, пациенты получали ноопепт по 10 мг 2 раза в день в течение 60 дней. В дальнейшем оценка эффективности терапии осуществлялась на 30 и 60-й дни лечения. План проводимых мероприятий представлен в таблице.

В нашем исследовании средний срок после перенесенной травмы составил 7±3,8 года. Все 30 пациентов, вошедших в исследование, исходно имели легкие нарушения по шкале общего клинического впечатления об изменении (CIBIC Plus). Во время скринингового визита все обследованные больные предъявляли жалобы на снижение памяти, концентрации внимания, снижение эффективности выполнения мероприятий повседневной деятельности, общую слабость, повышенную утомляемость. Кроме того, часть больных предъявляли другие жалобы: на головную боль (43,3%), трудности с планированием различных мероприятий (40%), расстройство сна (26,7%), неустойчивость настроения (23,3%). В ходе неврологического обследования грубых нарушений выявлено не было. У 53,3% пациентов наблюдалась рассеянная симптоматика в виде изолированных микросимптомов, у 13,3% — легкие координаторные нарушения. У такого же количества наблюдаемых были выявлены двусторонние патологические кистевые рефлексы (Россолимо, Вартенберга). У всех пациентов наблюдались признаки астенического синдрома. У 53,3% наблюдались признаки вегетативно-сосудистой неустойчивости.

Результат

Проведенное в динамике исследование когнитивных функций больных показало, что по результатам шкале MMSE достоверные различия с исходным уровнем были показаны через 30 дней после начала лечения. В частности, до начала приема препарата средний балл составил 26,5±0,94; через 1 мес от начала терапии — 27,6±0,99 балла (р<0,01). В то же время через 60 дней от начала терапии средний балл по данной шкале составил 27,7±1,09, что характеризовало отсутствие дальнейшего достоверного улучшения (p>0,05) и отображало лишь некоторую тенденцию к уменьшению когнитивных расстройств. Динамика нейропсихологических показателей по шкале MMSE представлена на рис. 1. Интересным оказался тот факт, что в структуре шкалы MMSE наиболее значимое улучшение показателей было получено по субшкале «внимание», характеризующей в определенной мере состояние нейродинамических процессов, страдающих при ЧМТ (p<0,01), а также по субшкале «память» (р<0,05). По шкале батареи тестов для оценки лобной дисфункции FAB достоверных различий за период наблюдения в динамике получено не было (на исходном визите — 15,9±0,78 балла, через 60 дней — 16,8±0,87, p=0,27). Выполнение теста рисования часов с 10-балльной оценкой на исходном визите, как правило, оценивалось в 9–10 баллов и на фоне проведенной терапии существенных изменений не претерпело.

Безусловный интерес представляют данные, полученные на основании оценки результатов пробы Шульте, выполнявшейся на всех 3 визитах. Комплексная оценочная проба с применением 5 последовательно предъявляемых пациенту таблиц наиболее полно позволяет охарактеризовать такие нейродинамические изменения, как ухудшение концентрации внимания, повышенную истощаемость психических процессов и неустойчивость внимания. Указанные изменения в определенной степени были свойственны большинству пациентов на скрининговом визите. Среднее время выполнения теста для каждого из пяти предъявлений на первом визите составило 45,5±6,24 с. Через 2 мес после начала терапии время уменьшилось до 40,2±5,20 с, что характеризовало существенное улучшение концентрации внимания (р<0,05). Динамика времени выполнения пробы Шульте представлена на рис. 2. Как видно из графика на рис. 2, наиболее существенное уменьшение времени, потраченного на выполнение проб, было показано пациентами уже через 30 дней после начала терапии. Отчетливая положительная динамика также сохранялась на протяжении 2-го месяца приема препарата и характеризовалась еще более выраженным уменьшением времени выполнения теста с менее значительной стабилизацией улучшения, чем по шкале MMSE.